Dada a ausência de evidência clara da eficácia comparativa entre as diversas hipóteses terapêuticas, é prudente iniciar com produtos que são relativamente baratos e sem efeitos secundários graves. Isto significa tentar um agente comedolítico como um retinóide tópico ou a combinação comedolítico/antibacteriano como o peróxido de benzoílo ou ácido azelaico. Diversos estudos demonstram que estes produtos produzem uma redução de pelo menos 50% nas lesões de acne em pelo menos metade dos doentes. O tratamento pode demorar cerca de 12 semanas a produzir um efeito máximo, sendo razoável usar estes produtos durante um período prolongado para manter a acne sob controlo, ou usá-lo durante a pausa de outras formas de tratamento.

Todos os comedolíticos tendem a causar irritação local, o que pode ser minimizado advertindo os doentes para usarem hidratantes livremente. É importante despender tempo com os doentes, no sentido de os precaver sobre a potencial irritação, pois alguns irão usar demasiado no início e podem suspender o tratamento por causa dos efeitos secundários. Existe alguma evidência que adapalene (Differin®) seja menos irritante que os outros retinóides.

Diversos estudos demonstraram que o peróxido de benzoílo é eficaz independentemente da sua concentração no preparado e que tanto as apresentacões de 2,5% como a de 5% são menos irritantes que a de 10%. A maioria dos ensaios que compararam os diferentes tipos de formulações, cremes e géis, não encontraram diferenças significativas na eficácia e efeitos secundários. O peróxido de benzoílo e o ácido azelaico são diferentes entidades químicas. Se um doente não respondeu a um destes medicamentos, será bom tentar outro antes de optar por um antibiótico, com todos os seus riscos de resistência bacteriana.

Os antibióticos tópicos são frequentemente usados para tratamento da acne no Reino Unido. Não existe evidência convincente de que estes agentes sejam mais eficazes que os retinóides tópicos, o peróxido de benzoílo ou o ácido azelaico, mas a razão para a sua popularidade reside no facto de que são geralmente bem tolerados. Todavia, o desenvolvimento da resistência bacteriana é um risco - devendo a duração do tratamento com antibióticos tópicos ser o mais curta possível. A maioria dos ensaios sobre os antibióticos tópicos não levou em conta os resultados para além das 12 semanas de tratamento.

Em termos de eficácia, a evidência é maior para preparações que contenham clindamicina ou eritromicina.  Todavia, quatro em cada dez doentes estilo colonizados por estirpes de P. acnes resistente a eritromicina ou clindamicina, o que é importante ter presente na avaliação dos resultados.